Un estudio identifica un nuevo mecanismo de resistencia tumoral y señala a fármacos ampliamente utilizados como posible aliado terapéutico
La inmunoterapia ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer al activar el sistema inmunitario del propio paciente para combatir las células tumorales. Sin embargo, a pesar de los avances logrados con los inhibidores de puntos de control inmunitario dirigidos a la vía PD-1/PD-L1, solo una parte de los pacientes obtiene beneficios duraderos, debido a la capacidad de los tumores para evadir la respuesta inmune.
Una nueva investigación liderada por científicos japoneses apunta ahora a una estrategia prometedora para superar esta resistencia: el uso de estatinas, fármacos ampliamente prescritos para reducir el colesterol, como potenciadores de la inmunoterapia.
El estudio, publicado en la revista Scientific Reports, ha sido desarrollado por un equipo de la Universidad de Salud de Fujita, en colaboración con la Universidad Médica de Tokio y el Hospital Universitario Médico de Tokio. Los investigadores se centraron en un mecanismo poco conocido mediante el cual las células tumorales suprimen la respuesta inmunitaria más allá del propio tumor.
Vesículas extracelulares: un mecanismo oculto de escape inmunitario
Las células cancerosas liberan pequeñas vesículas extracelulares (sEV) que transportan moléculas inmunosupresoras, entre ellas PD-L1, una proteína clave que inhibe la acción de los linfocitos T. La presencia de PD-L1 en estas vesículas circulantes reduce la eficacia de la inmunoterapia, incluso a distancia del tumor.
Hasta ahora, se desconocía cómo PD-L1 era incorporada selectivamente a estas vesículas. El nuevo estudio identifica a la proteína ubiquitina similar 3 (UBL3) como un regulador clave de este proceso. Los investigadores demostraron que UBL3 modifica PD-L1 mediante un mecanismo postraduccional no descrito previamente, facilitando su empaquetamiento en las vesículas extracelulares.
La inhibición de UBL3 redujo de forma significativa la liberación de PD-L1 en sEV, lo que confirma su papel central en este mecanismo de escape inmunitario.
El papel inesperado de las estatinas
Uno de los hallazgos más relevantes del trabajo es que las estatinas inhiben de manera potente la actividad de UBL3. En experimentos celulares, todas las estatinas de uso clínico lograron reducir la modificación de PD-L1 y su incorporación a vesículas extracelulares, a concentraciones compatibles con las utilizadas en la práctica médica y sin efectos citotóxicos.
Además, el análisis de muestras de suero de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mostró que aquellos que tomaban estatinas presentaban niveles significativamente más bajos de vesículas extracelulares con PD-L1, especialmente en casos con alta expresión tumoral de esta proteína.
El análisis bioinformático también reveló que la expresión combinada de UBL3 y PD-L1 se asocia con la supervivencia de los pacientes, lo que refuerza la relevancia clínica de esta vía molecular.
Un posible avance hacia tratamientos más eficaces y accesibles
Estos resultados aportan una nueva explicación de por qué muchos pacientes no responden adecuadamente a la inmunoterapia y señalan una vía concreta para mejorar su eficacia. Al identificar el tráfico de PD-L1 mediado por vesículas extracelulares como un factor modificable, el estudio abre la puerta a estrategias terapéuticas combinadas.
El uso de estatinas —medicamentos seguros, económicos y ampliamente disponibles— podría facilitar una rápida traslación clínica de estos hallazgos. A largo plazo, esta aproximación podría permitir que un mayor número de pacientes se beneficie de los inhibidores de puntos de control inmunitario, mejorando la supervivencia y la calidad de vida.
En conjunto, la investigación posiciona a las estatinas como un posible complemento clave de la inmunoterapia contra el cáncer y propone una nueva vía para superar la resistencia tumoral, uno de los mayores retos actuales de la oncología moderna.