En un importante avance para el tratamiento del cáncer, investigadores del Instituto de Edición Genética de ChristianaCare han demostrado que la desactivación del gen NRF2 mediante la tecnología CRISPR puede revertir la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de pulmón. Este método restaura la sensibilidad a los fármacos y ralentiza el crecimiento tumoral. Los hallazgos se publicaron en la revista Molecular Therapy Oncology .
Este avance es fruto de más de una década de investigación del Instituto de Edición Genética sobre el gen NRF2, un conocido factor de resistencia al tratamiento. Los resultados fueron consistentes en múltiples estudios in vitro con líneas celulares de cáncer de pulmón humano y en modelos animales in vivo.
«Hemos visto pruebas convincentes en cada etapa de la investigación», afirmó Kelly Banas, doctora, autora principal del estudio y directora asociada de investigación del Instituto de Edición Genética. «Es una base sólida para dar el siguiente paso hacia los ensayos clínicos».
Potencial más allá del cáncer de pulmón
El estudio se centró en el carcinoma de células escamosas de pulmón , una forma agresiva y común de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que representa entre el 20 % y el 30 % de todos los casos de cáncer de pulmón, según la Sociedad Americana Contra El Cáncer. Se estima que más de 190 000 personas en Estados Unidos serán diagnosticadas con esta enfermedad en 2025.
Si bien la investigación se centró en este tipo de cáncer, sus implicaciones son más amplias. La hiperactividad de NRF2 contribuye a la resistencia a la quimioterapia en varios tumores sólidos , incluidos los de hígado, esófago y cabeza y cuello. Los resultados sugieren que una estrategia basada en CRISPR dirigida a NRF2 podría ayudar a resensibilizar una amplia gama de tumores resistentes al tratamiento con quimioterapia estándar.
«Este es un paso importante para superar uno de los mayores desafíos en la terapia contra el cáncer : la resistencia a los fármacos», afirmó Banas. «Al dirigirnos a un factor de transcripción clave que impulsa la resistencia, hemos demostrado que la edición genética puede volver a sensibilizar los tumores al tratamiento estándar. Confiamos en que, en los ensayos clínicos y más allá, esto permitirá que la quimioterapia mejore los resultados para los pacientes y les permita mantenerse más sanos durante todo su tratamiento».
Dirigido a un interruptor maestro para resistencia
La investigación se centró en una mutación específica del tumor, R34G, en el gen NRF2, que actúa como regulador maestro de las respuestas al estrés celular. Cuando está hiperactivo, el NRF2 ayuda a las células cancerosas a resistir la quimioterapia.
Mediante la técnica CRISPR/Cas9, el equipo modificó células de cáncer de pulmón con la mutación R34G y logró inactivar el gen NRF2. Esto restauró la sensibilidad a fármacos quimioterapéuticos como el carboplatino y el paclitaxel. En modelos animales, los tumores tratados directamente con CRISPR para inactivar el gen NRF2 crecieron más lentamente y respondieron mejor al tratamiento.
«Este trabajo supone un cambio transformador en nuestra forma de pensar sobre el tratamiento de los cánceres resistentes», afirmó Eric Kmiec, doctor en filosofía, autor principal del estudio y director ejecutivo del Instituto de Edición Genética. «En lugar de desarrollar fármacos completamente nuevos, estamos utilizando la edición genética para que los existentes vuelvan a ser eficaces».
La edición alcanza niveles umbrales
Uno de los descubrimientos más prometedores fue que la interrupción del gen NRF2 en tan solo el 20 % al 40 % de las células tumorales era suficiente para mejorar la respuesta a la quimioterapia y reducir el tamaño de los tumores. Este hallazgo es especialmente relevante para su uso clínico, donde la edición de todas las células cancerosas podría no ser factible.
Para probar la terapia en ratones, los investigadores utilizaron nanopartículas lipídicas (LNP), un método no viral con alta eficacia y bajo riesgo de efectos secundarios no deseados. La secuenciación confirmó que las modificaciones eran altamente específicas del gen NRF2 mutado, con cambios mínimos no deseados en otras partes del genoma.
«El poder de esta terapia CRISPR reside en su precisión. Es como una flecha que da justo en el blanco», afirmó Banas. «Este nivel de especificidad, con mínimos efectos secundarios genómicos imprevistos, ofrece una esperanza real a los pacientes con cáncer que algún día podrían recibir este tratamiento».