Científicos de la Universidad Johns Hopkins (EE. UU.) y la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich (Alemania) han logrado un avance crucial al revelar los primeros detalles de la estructura 3D de una proteína fundamental para nuestra salud: la proteína ZAK.
El descubrimiento es vital porque la proteína ZAK actúa como el sistema de alarma de nuestras células, detectando daños causados por el estrés (como la radiación solar o las toxinas). Entender su forma y función es el primer paso para crear nuevos y mejores medicamentos. Los hallazgos se publicaron en la prestigiosa revista Nature.
¿Cómo Funciona el Sistema de Alarma (ZAK)?
Dentro de cada célula, existen unas “fábricas” llamadas ribosomas que se encargan de leer el código genético para construir proteínas.
La Dra. Rachel Green, experta de Johns Hopkins y líder de la investigación, explica que, cuando una célula sufre estrés o daño: Los ribosomas se detienen y chocan entre sí mientras construyen proteínas. La célula sabe que hay un problema gracias a esas colisiones. La proteína ZAK es el sensor que detecta este “atasco” y activa la respuesta de la célula para manejar el daño.
“Para desarrollar medicamentos dirigidos a estas proteínas, necesitamos entender cómo funcionan y cómo interactúan con otras partes de la célula”, explica la Dra. Green.
Una Estructura Inesperada
Para ver la estructura, el equipo utilizó una tecnología avanzada llamada microscopía crioelectrónica (crio-EM). Después de dos años de trabajo, los científicos pudieron visualizar una parte de la proteína y definir su forma. Descubrieron que gran parte de la proteína ZAK no tiene una forma fija, sino que parece un “espagueti” desestructurado.
Se cree que el extremo “espagueti” actúa como un tentáculo que se extiende y se sujeta a los ribosomas que han chocado. Las dos mitades de ZAK forman un puente, conectando los ribosomas averiados y activando la señal de estrés.
Camino hacia fármacos más inteligentes
La ZAK pertenece a una familia de proteínas llamadas quinasas, que actúan como “interruptores” de encendido y apagado en las células. Muchos medicamentos actuales que apuntan a estas quinasas pueden tener efectos secundarios porque se unen a áreas comunes.
Ahora que los científicos conocen los detalles moleculares de la ZAK, la Dra. Green afirma que: “Ahora sabemos más sobre la composición de estos sitios especializados en la proteína ZAK y podemos ser más específicos a la hora de desarrollar fármacos dirigidos a ella”.
Este conocimiento permitirá a los investigadores diseñar medicamentos que solo ataquen a la proteína ZAK de forma precisa, abriendo la puerta a tratamientos más especializados contra enfermedades relacionadas con el estrés celular y el envejecimiento. El equipo ya planea continuar su trabajo para mapear el resto de la estructura de ZAK.
Con información de: phys.org
IGR
Los científicos mapean la estructura 3D de la proteína ZAK implicada en la respuesta al estrés celular
En un esfuerzo por revelar el funcionamiento interno de una proteína que sirve como sistema de detección de daños en las células, científicos de Johns Hopkins y de la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich (LMU) han publicado lo que se cree que son los primeros detalles en 3D de la estructura de la proteína ZAK.
Se sabe desde hace tiempo que la ZAK desempeña un papel en la regulación de las respuestas celulares al estrés ante agentes como la radiación UV. Según los científicos, la estructura muestra detalles moleculares hasta el nivel atómico de aproximadamente un tercio de la proteína, lo que revela el mecanismo de activación de esta proteína y orienta a los científicos hacia el desarrollo de tratamientos especializados dirigidos a esta red de señalización.
“Para desarrollar medicamentos dirigidos a estas proteínas, necesitamos entender cómo funcionan y cómo interactúan con otras partes de la célula”, dice Rachel Green, Ph.D., Profesora Distinguida Bloomberg de Biología Molecular y Genética y Directora Daniel Nathans del Departamento de Biología Molecular y Genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Los hallazgos, publicados el 19 de noviembre en Nature , son el resultado de más de dos años de trabajo entre científicos de Johns Hopkins y LMU para determinar la forma, la estructura y la acción de la proteína ZAK.
Green es experto en el estudio de la dinámica de las estructuras celulares llamadas ribosomas, una máquina macromolecular que viaja a través del material genético llamado ARN mensajero (ARNm) y lo decodifica para producir proteínas. Cuando una célula sufre daños por la luz ultravioleta o se expone a diversos tipos de estrés, como la depleción de nutrientes o diversas toxinas, los ribosomas que traducen activamente pueden detenerse, interrumpiendo el recorrido a través del ARNm, causando colisiones y deteniéndolo. El atasco en el tráfico de ribosomas provoca que las células produzcan proteínas incompletas o anormales y activa la vía de respuesta al estrés ribotóxico, mediada por ZAK.
“La forma en que la célula sabe que hay un problema es a través de los ribosomas”, dice Green, cuyo equipo descubrió en 2020 que las colisiones de ribosomas activan la proteína ZAK .
Los nuevos experimentos se llevaron a cabo para comprender mejor cómo las proteínas ZAK “interactúan directamente con los ribosomas para detectar cuando algo anda mal con la traducción de proteínas y comunicarlo a los factores de señalización posteriores”, dice Vienna Huso, estudiante de posgrado en el laboratorio de Green y primera autora de la investigación actual.
Para los nuevos estudios, el equipo de Johns Hopkins utilizó células humanas cultivadas en laboratorio para estudiar la dinámica de la señalización de ZAK tras las colisiones de ribosomas. Normalmente, las proteínas ZAK no son abundantes en estas células, por lo que Huso las modificó para que produjeran en exceso proteínas ZAK inactivadas.
Luego, utilizó un fármaco que hace que los ribosomas se detengan en el ARNm durante la traducción para inducir colisiones ribosómicas y activar ZAK. La proteína ZAK tenía una etiqueta molecular que permitió a los científicos obtener una muestra enriquecida de proteína ZAK activada unida a los ribosomas.
Con las muestras que contenían proteínas ZAK activadas, los científicos de Johns Hopkins trabajaron con colaboradores de LMU para utilizar microscopía crioelectrónica (crio-EM) para visualizar la proteína y definir una estructura 3D.
El equipo necesitó dos años de trabajo y cientos de muestras para informar antes de que Huso recibiera un mensaje de texto de Shuangshuang Niu, estudiante de posgrado de la LMU y coautora principal, quien le informaba que podría tener un resultado prometedor de la criomicroscopía electrónica que revelaba aproximadamente un tercio de la estructura de la proteína ZAK. Posteriormente, Roland Beckmann, investigador principal del laboratorio de Múnich, confirmó el hallazgo con Green.
Al observar la secuencia proteica y los elementos estructurales predichos, se predice que más de la mitad de ZAK no está estructurada, “como un espagueti”, afirma Green. Las demás porciones parecían más estructuradas, según los científicos. La proteína podría flotar alrededor de la célula, con el extremo “espagueti” actuando como un tentáculo para sujetarse y, finalmente, detectar los ribosomas colisionados. Las dos mitades de ZAK parecen formar un puente que conecta dos ribosomas colisionados, explican.
La investigación de Green y Huso reveló múltiples interacciones específicas de la proteína ZAK con el ribosoma. Descubrieron que el extremo C de ZAK se une a un ribosoma independientemente de su estado de colisión y genera interacciones específicas de colisión con el ARNr ribosómico, conocidas como segmentos de expansión. Además, descubrieron que una zona cercana a la mitad de la proteína ZAK, llamada RIM, interactúa con RACK1 en el ribosoma para activar ZAK cuando los ribosomas colisionan.
Green afirma que los nuevos hallazgos sobre el funcionamiento interno de ZAK podrían impulsar el conocimiento de otras proteínas quinasas como ZAK. Las quinasas son proteínas que añaden grupos químicos a otras proteínas, actuando como interruptores de encendido y apagado. La mayoría de los fármacos dirigidos a las quinasas se unen a una zona que tiende a inducir efectos secundarios.
“Ahora sabemos más sobre la composición de estos sitios especializados en la proteína ZAK y podemos ser más específicos a la hora de desarrollar fármacos dirigidos a ella”, afirma Green.
El equipo de investigación dice que planea capturar más de la estructura de ZAK, para obtener una comprensión más profunda de cómo se activa la proteína y descubrir qué está haciendo ZAK cuando no está conectado a un ribosoma en colisión.